Fuentes:
DISEÑAN UNA MOLÉCULA
MULTIDIANA CON UN ELEVADO POTENCIAL CONTRA EL ALZHEIMER
Investigadores de la Universitat Autònoma
de Barcelona (UAB), del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)
y de laUniversidad de Barcelona (UB)
han diseñado y desarrollado una molécula multidiana, ASS234, que en pruebas in
vitro inhibe la agregación de la proteína ß-amiloide implicada en la enfermedad
de Alzheimer a la vez que estimula la transmisión colinérgica y monoaminérgica
clave en la función cognitiva.
La ASS234 es una molécula permeable a la
barrera hematoencefálica con un elevado perfil multipotente y que ha sido
diseñada a partir del donepecilo (Aricept®), uno de los pocos fármacos
efectivos para el tratamiento paliativo y sintomático de la enfermedad.
Para abordar el desarrollo de esta nueva
molécula, los investigadores han utilizado la estrategia de
"fármacos multipotentes", capaces de actuar simultáneamente sobre
diversas dianas cerebrales que intervienen en esta enfermedad neurodegenerativa,
ya que el paradigma utilizado en el diseño de fármacos basado en la estrategia
"un fármaco, una diana" (one drug, one target) se ha mostrado incapaz
de dar resultados satisfactorios hasta la fecha.
La ASS234 se
ha desarrollado como un híbrido de dos moléculas conocidas. Una de ellas es eldonepecilo,
actualmente utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y la
otra el compuesto PF9601N,
un inhibidor de la enzima monoaminoxidasa B (MAO B), patentado y desarrollado
por los mismos investigadores de la UAB y del CSIC, con demostrado efecto
neuroprotector en diferentes modelos experimentales de la enfermedad de
Parkinson.
La investigación ha sido liderada por
Mercedes Unzeta, investigadora del Departamento de Bioquímica y Biología
Molecular y del Instituto de Neurociencias (INc) de la UAB, José Luis Marco
Contelles, investigador del CSIC en el Instituto de Química Orgánica General
(IQOG) y F. Javier Luque,
investigador del Departamento de Fisioquímica de la Facultad de Farmacia y de
l'Institut de Biomedicina de la UB (IBUB).
Dichos investigadores trabajan desde hace
años en el diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevas moléculas
multipotentes capaces de estimular la transmisión neuronal y que tengan a la
vez un efecto neuroprotector. La ASS234 actúa
sobre ambos procesos.
La actividad bioquímica y el potencial
farmacológico de la molécula han sido exhaustivamente caracterizados por Irene
Bolea (UAB), mientras que su síntesis ha sido realizada por Abdelouahid Samadi (CSIC).
Los ensayos previos de la interacción de ASS234 con sus posibles dianas han
sido realizados por Jordi Juárez-Jiménez (UB). La ASS234 ha sido
patentada por las tres instituciones.
Dicha molécula podría
ser bastante más eficaz que otros compuestos de referencia por estimular la
transmisión neuronal y actuar simultáneamente sobre diferentes dianas
cerebrales. Hasta el momento las pruebas in vitro realizadas en la
UAB han demostrado que, además de ser capaz
de inhibir las monoaminoxidasas A y B,
la ASS234 actúa también sobre las enzimas acetilcolinesterasa y
butirilcolinestera, lo que permite aumentar los niveles de acetilcolina, un neurotransmisor
deficitario en el Alzheimer. Los últimos resultados obtenidos indican que la ASS234también reduce la agregación de la proteína
beta-amiloide que da lugar a la aparición de las placas seniles características
de la enfermedad.
Otros estudios recientes llevados a cabo
por investigadores del Instituto Cajal del CSIC y de la Universidad de Lodz
(Polonia) han demostrado en ratas que la ASS234 mejora
la memoria y atraviesa la barrera hematoencefálica.
Todas las investigaciones realizadas hasta
la fecha ponen de manifiesto que la ASS234 es una molécula multidiana
prometedora para su posible uso terapéutico en la enfermedad de Alzheimer. Tal
como afirman los doctores Unzeta y Marco Contelles, la ASS234 "se
revela a priori como un derivado de donepecilo, con sus virtudes, pero además
con un potencial farmacológico multipotente y diverso, que podrían hacer de él
un fármaco más eficaz para el tratamiento de esta patología".
La investigación sobre la ASS234 y
los resultados obtenidos han sido publicados recientemente en el Journal of
Medicinal Chemistry.
Referencias
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inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease: Synthesis, pharmacological
analysis and molecular modeling of heterocyclic substituted alkyl and
cycloalkyl propargyl amine.
Abdelouahid Samadi, Cristóbal de los Ríos, Irene Bolea, Mourad Chioua, Isabel Iriepa, Ignacio Moraleda, Manuela Bartolini, Vincenza Andrisano, Enrique Gálvez, Carolina Valderas, Mercedes Unzeta, José Marco-Contelles. European Journal of Medicinal Chemistry 2012, 52, 251-262.
Abdelouahid Samadi, Cristóbal de los Ríos, Irene Bolea, Mourad Chioua, Isabel Iriepa, Ignacio Moraleda, Manuela Bartolini, Vincenza Andrisano, Enrique Gálvez, Carolina Valderas, Mercedes Unzeta, José Marco-Contelles. European Journal of Medicinal Chemistry 2012, 52, 251-262.
2.- Synthesis, Biological Evaluation and
Molecular Modeling of Donepezil and
N-[(5-(Benzyloxy)-1-methyl-1H-indol-2-yl)methyl]-N-methylprop-2-yn-1-amine
Hybrids, as New Multipotent Cholinesterase/Monoamine Oxidase Inhibitors for the
Treatment of Alzheimer's Disease.
I. Bolea, J. Juárez-Jiménez, C. de los Ríos, M. Chioua, R. Pouplana, F. J. Luque, M. Unzeta, J. Marco-Contelles, and A. Samadi Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54, 8251-8270.
I. Bolea, J. Juárez-Jiménez, C. de los Ríos, M. Chioua, R. Pouplana, F. J. Luque, M. Unzeta, J. Marco-Contelles, and A. Samadi Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54, 8251-8270.
3.- Synthesis, biological assessment and
molecular modeling of new multipotent MAO and cholinesterase inhibitors as
potential drugs for the treatment of Alzheimer’s disease.
Samadi A, Chioua M, Bolea I, de los Ríos C, Iriepa I, Moraleda I, Bastida A, Esteban E, Unzeta M, Gálvez E and Marco-Contelles J. Eur J Med Chem 46(9):4665-4668.
Samadi A, Chioua M, Bolea I, de los Ríos C, Iriepa I, Moraleda I, Bastida A, Esteban E, Unzeta M, Gálvez E and Marco-Contelles J. Eur J Med Chem 46(9):4665-4668.
4.- A.Samadi,* M.
Estrada, C. Pérez, M.I.Rodríguez-Franco, I. Iriepa, I. Moraleda, M.Chioua, and
J. Marco-Contelles,*. Pyridonepezils; New Dual AChE inhibitors as Potential Drugs for the
Treatment of Alzheimer’s Disease: Synthesis, Biological Assessment, and
Molecular Modeling. European Journal of Medicinal Chemistry, 57, 296-301, 2012
5.- Raquel Herrero, Abdelouahid
Samadi, Mercedes Unzeta, José Marco-Contelles, Ricardo Martínez-Murillo*. Scopolamine-induced
short-term memory deficit in mice: reversal by a novel compound coded ASS234. Alzheimer’s & dementia,
(submitted), 2013
6.- I. Bolea, A. Gella, L.Monjas, C. Pérez, M.
I.Rodríguez-Franco, J. Marco-Contelles, A. Samadi, and M. Unzeta*. The Multipotent, Permeable Drug ASS234
Inhibits Aaggregation, Possesses Antioxidant Properties and Protects SH-SY5Y Cells
from A-induced
Apoptosis. Cellular and Molecular Life Sciences, (submitted), 2013